Amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD) zijn neurodegeneratieve ziekten die vroeger als afzonderlijke ziekten werden beschouwd, maar nu worden gezien als onderdeel van hetzelfde spectrum, met overlappende genetische oorzaken zoals mutaties in het C9orf72-gen. Terwijl ALS de motorische zenuwen aantast en verlamming veroorzaakt, beïnvloedt FTD gedrag en taal. Bij beide ziektes hoopt het TAR DNA-bindend eiwit 43 (TDP-43) zich op, wat leidt tot schade aan de hersenen. TDP-43 heeft meerdere cruciale functies in de cel. TDP-43 is betrokken bij het maken van belangrijke stukjes informatie (RNA). Als TDP-43 niet goed functioneert, heeft dat als gevolg dat er foute stukjes RNA in de cel neerslaan. Een andere functie van TDP-43 is dat het een soort druppels vormt en dat het in die druppels eiwitten en RNA door de cel vervoert. TDP-43-ophoping wordt gevonden in het hersenweefsel van mensen met ALS en FTD na overlijden. Op dit moment is het nog niet mogelijk om de aanwezigheid van TDP-43-ophopingen tijdens het leven aan te tonen. Recent onderzoek laat zien dat TDP-43-mislocalisatie en -ophoping niet beperkt blijven tot de hersenen en het ruggenmerg, maar ook andere weefsels kunnen aantasten. In vorig onderzoek is de aanwezigheid van de TDP-43 druppels in de huid van mensen met ALS en FTD aangetoond (het voorstadium van TDP-43ophoping). Dit is aangetoond met behulp van een TDP-43-aptameer en kan worden gevonden bij donoren met onderliggende TDP-43-pathologie in de hersenen. Dit biedt mogelijkheden voor het gebruik van de TDP-43 druppels om TDP-43-ophoping in de hersenen te voorspellen. In dit onderzoek wordt het TDP-43 aptameer getest als biomarker om een verband te leggen tussen de eiwitophoping in de hersenen en de aanwezigheid van TDP-43 druppels in de huid. Er wordt geen TDP-43-ophoping waargenomen in de huid, maar de foute stukjes RNA zijn al aanwezig. Dit betekent dat TDP-43 niet goed werkt en de effecten in de huid kunnen worden aangetoond, zelfs voordat TDP-43-ophoping plaatsvindt. Het meeste werk richt zich op foute stukjes RNA in de hersenen, maar in dit project stellen de onderzoekers dat de foute stukjes RNA ook al in de huid aangetoond kunnen worden, wat inzicht geeft in de voortgang in de tijd van de ziekte. Verwachte resultaten In dit project streven de onderzoekers ernaar markers te identificeren die het mogelijk maken om een vroegere diagnose te stellen door gebruik te maken van de aanwezigheid van de foute stukjes RNA in de huid. De identificatie van de TDP-43 druppels biedt ook een mogelijkheid om de inhoud van de druppels te onderzoeken. Eiwit-RNA- en eiwit-eiwit-interactie pull-down assays worden gebruikt om te bepalen of er specifieke producten (zoals eiwitten) aanwezig zijn in de TDP-43 druppels. De verschillende producten die aanwezig zijn in TDP-43 structuren vóór ophoping bij ALS- en FTD-patiënten worden onderzocht, om beter te begrijpen wat deze mogelijk bijdragen aan de vorming van TDP-43 ophopingen in de hersenen. Samenvattend biedt dit project diagnostische inzichten en heeft het potentie om de eerste in vivo biomarker van TDP-43-ophoping in de hersenen te vinden. Stichting ALS Nederland / Jaarverslag 2025 31
32 Online Touch Home