Terwijl het aantal gevallen van ALS in de wereld blijft stijgen, in 2040 voorspeld de 400.000 te overstijgen, is de oorzaak nog steeds niet opgehelderd en is er ook nog geen zicht op een geneesmiddel. Onderzoek naar de oorzaken heeft al wel verschillende biologische factoren opgeleverd die betrokken zijn bij het ontstaan van ALS. Een van deze factoren is het ontsporen van één eiwit in de cel, het zogenaamde TDP-43 eiwit. In 95% van de gevallen van ALS is een pathologische verandering van TDP-43 zichtbaar. Bij zeldzame erfelijke gevallen van ALS, zijn veranderingen in TDP-43 de oorzaak van de ziekte, dus het TDP-43 eiwit lijkt een belangrijke spil te zijn in de ontwikkeling van de ziekte. Met het project SMALLS is de afgelopen jaren onderzoek gedaan naar de schadelijke effecten van TDP-43 en hoe die ongedaan kunnen worden gemaakt. Daarvoor is gebruikgemaakt van de microscopische rondworm C. elegans (1 mm groot) waarin het TDP-43 eiwit van de mens is aangebracht. Het TDP-43 eiwit heeft bij deze worm vergelijkbare effecten als bij de mens en leidt uiteindelijk tot spierverlamming. De worm is genetisch en wat betreft de aansturing van spieren zeer vergelijkbaar met de mens. In plaats van gemiddeld meer dan 80 jaar bij de mens, leeft deze worm echter maar ongeveer 3 weken terwijl hun biologische veroudering zeer vergelijkbaar is. Daarnaast maakt de microscopische afmeting van de worm het mogelijk om beweging automatisch te volgen en te meten. Door gebruik te maken van deze wormen, konden de afgelopen jaren aangrijpingspunten in kaart worden gebracht om schade door TDP-43 tegen te gaan. Veelbelovend waren de zogenaamde ionenkanalen, betrokken bij de communicatie tussen zenuwcellen en spieren. Hoe aanpak van ionenkanalen kan leiden tot herstel van bewegingscapaciteit is echter nog niet uitgevonden. Met project ChannALS wordt dieper ingaan op de werking van ionenkanalen en hoe ze schade door TDP-43 kunnen tegengaan. We willen begrijpen welke eigenschappen van ionenkanalen hiervoor nodig zijn. Hierbij wordt ook gebruik gemaakt van resultaten van Project MinE en SMALLS, waarin verschillende ionenkanalen zijn gevonden met een genetische link met ALS. Ionenkanalen en eigenschappen die in beide projectonderdelen naar voren komen worden vervolgens geprioriteerd voor genetische en therapeutische interventies in de worm om zo de best mogelijke kandidaten te selecteren voor vervolgonderzoek in humane cellen. Met dit project is de hoop dat op basis van mechanistische kennis de mutaties in ionenkanalen, gevonden in ALS patiënten, te prioriteren en op basis van biologisch bewijs voor te dragen als mogelijke kandidaten voor therapeutische interventies. In een vervolgproject met humane cellen of andere modelorganismen zou de therapeutische link dan verder kunnen worden uitgewerkt. Stichting ALS Nederland / Jaarverslag 2023 31
32 Online Touch Home